QUALE TIPO DI PROBIOTICO UTILIZZARE?

Ad oggi il mercato degli integratori alimentari risulta particolarmente ricco e variegato tanto che la scelta diventa sempre piu' complessa e dispersiva.
Vi sono poi differenze soggettive della flora intestinale la cui colonizzazione e' in funzione della prima poppata del neonato che, fino a quel momento dovrebbe avere un colon sterile.
In seguito, come visibile dalle figure, il numero e le specie dei germi aumentano vertiginosamente differenziandosi anche.
Attraverso l'alimentazione i batteri volatili e quelli presenti sul seno materno raggiungono, insieme al latte, il lume intestinale sul quale alcuni attecchiscono.
La predominanza di un ceppo rispetto ad un altro avviene per interazione degli anticorpi e dei prebiotici contenuti nel latte materno con i microorganismi ambientali, pertanto, e' possibile definire che le flora batterica intestinale sia una caratteristica SOGGETTIVA influenzata sia dalla genetica (anticorpi e prebiotici secreti dalle ghiandole mammarie), sia dall'ambiente circostante.
Ad esempio uno studio francese condotto presso il National Center for Scientific Research di Roscoff e pubblicato sulla rivista scientifica Nature, sostiene che soltanto i batteri intestinali dei nipponici possono produrre enzimi specifici per la digestione delle alghe utilizzate nella preparazione del sushi.
La scoperta e' stata fatta durante una ricerca genetica sugli enzimi batterici, che ha evidenziato come uno di questi, la porfirinase, sia in grado di scindere le molecole di carboidrati contenuti nelle pareti cellulari della porfira o nori, l'alga rossa utilizzata per arrotolare i bocconcini di pesce crudo e riso.
Questo enzima e' stato riscontrato nella Zobelia galactanivorans, un batterio marino che si ciba dell'alga, e nell'intestino di un gruppo di volontari giapponesi che avevano partecipato ad uno studio sulle differenze delle flore batteriche intestinali di popolazioni diverse.
Per una migliore e ulteriore comprensione circa la differenziazione batterica nei vari stadi di vita, riporto queste ulteriori immagini: Nella figura sotto si nota la variazione della flora fecale in rapporto all'eta': La cavita' amniotica e' da sempre stata considerata sterile, ma e' ormai noto che alcuni microrganismi con cui viene a contatto il feto provengono dall'intestino materno e giungono tramite la placenta e il liquido amniotico.
La maggior parte dei batteri, pero', entra in contatto con il neonato durante il parto naturale, tramite l'allattamento al seno e tramite il contatto interumano postnatale.
I meccanismi di trasferimento batterico tra madre e feto non sono, pero', ancora del tutto chiari.
Le varie fasi di colonizzazione sarebbero queste:
   - il trasferimento transplacentare;
   - l'ingestione di liquido amniotico;
   - la colonizzazione microbica del tratto gastrointestinale neonatale da parte del microbiota materno durante il periodo perinatale;
   - l'alimentazione con latte materno.
(Martin R. et al., 2004; Thum C. et al., 2012)
Altra teoria:
   - Fase 1: acquisizione di parte della flora materna tramite il passaggio nel canale del parto (parto naturale a termine);
   - Fase 2: acquisizione tramite latte materno o formulato;
   - Fase 3: svezzamento;
   - Fase 4: sviluppo della flora acquisita fino alla colonizzazione definitiva (all'incirca intorno ai 12-18 mesi).
(Sekirov I. et al., 2010) In termini dettagliati vediamo i fattori influenzanti la colonizzazione batterica nel I anno di vita:

FATTORI CHE INFLUENZANO LA COLONIZZAZIONE MICROBIOLOGICA NEL PRIMO ANNO DI VITA (NEONATO - LATTANTE - DIVEZZATO)

   - fattori genetici ed epigenetici
   - condizioni di stress o stato infiammatorio della gestante
   - uso di antibiotici e/o altri farmaci durante tutto il periodo gestazionale e quello perinatale
   - natura del parto
   - primo giorno di vita extrauterina
   - tipo di alimentazione nei primi 6 mesi (latte materno vs. latti artificiali)
   - svezzamento fino ai 12 mesi
   - condizioni igieniche generali e particolari
   - malattie, infezioni e sollecitazioni immunitarie dei primi 12 mesi
   - terapie farmacologiche e misure profilattiche dei primi 12 mesi
   - supplementi nutraceutici nei primi 12 mesi (vitamine, prebiotici, probiotici, altro).

LA COLONIZZAZIONE INTESTINALE STIMOLA LA MATURAZIONE DELLA MUCOSA E TUTTE LE SUE FUNZIONI

La colonizzazione definitiva nel neonato si realizza tra i 12 e 18 mesi.
Ricordando che il latte vaccino e' pro-infiammatorio, meglio sarebbe somministrare il latte d'asina o capra.
[Il latte vaccino e i suoi derivati (formaggi, yogurt ecc.) contengono una proteina denominata caseina, molto diversa da quella del latte di donna (lattoglubulina) e soprattutto tre-quattro volte maggiore come concentrazione.
La caseina non viene bene digerita nello stomaco del bambino che ha un pH superiore a quello del vitello, e quindi arriva nell'intestino dove forma grossi fiocchi appiccicosi che interferiscono sulla flora batterica probiotica.
La caseina, che viene tra l'altro usata come collante per etichette e imballaggi, libera un vasodilatatore, l'istamina, con produzione di muco nel rino-faringe e nell'intestino.
Il latte stimola inoltre la produzione di un fattore proinfiammatorio: l'interleuchina 4 e il risultato di tutto questo e' costituito dalle frequenti forme di rinofaringite, adenoidite, tonsillite.
Occorre ricordare che gli alimenti pro-infiammatori contengono l'Acido arachidonico (AA) che rappresenta nel nostro organismo il capostipite di molecole implicate nella 'cascata infiammatoria'.
E' sufficiente allontanare il latte vaccino per qualche settimana perche' le patologie scompaiano.
Se cio' non avviene si e' costretti a somministrare antibiotici con ulteriore aggravamento delle patologie in atto.
Ricordo solo che la infiammazione e' un fenomeno fisiologico a disposizione del nostro organismo, ma se noi introduciamo una quantita' eccessiva di Acido arachidonico contenuto in diversi alimenti (carni, insaccati, affettati, rosso d'uovo) e acidi grassi Omega 6 (cioccolato fondente, margarine, oli vegetali di mais, girasole, ecc. semi oleaginosi e frutta secca, che se anche prodotti vegetali, non bisogna esagerare), la risposta infiammatoria e' esagerata e piu' duratura.
Gli acidi grassi essenziali Omega 6 e Omega 3 devono rappresentare non oltre il 5%-8% della energia da introdurre e il rapporto ottimale Omega6/Omega3 e' di 3-4:1].
Quello d'asina si avvicina di piu' al latte materno ed e' ricco di lattosio e lisozima [lisozima dal greco 'liso' = che taglia e 'zimo' = enzima], che e' un enzima che nell'uomo troviamo nella saliva, lacrime, secrezioni spermatiche, muco nasale, uova (albume), ecc.
Fu scoperto da Fleming ed ha azione antimicrobica (litica) in quanto idrolizza [idrolisi = molecole scisse in due o piu' parti per effetto dell'acqua e puo' essere considerata come la reazione inversa della condensazione] i peptoglicani che costituiscono la parete batterica.
In seguito alla lesione di questa struttura meccanicamente resistente, la cellula batterica richiama acqua fino a scoppiare.
Per questo il lisozima viene secreto nelle regioni maggiormente esposte al contatto con patogeni (cavo orale, congiuntiva, ecc.).
I neonati alimentati con latti artificiali o formulati hanno maggiori episodi diarroici causa la mancanza di anticorpi e lisozima.
Una volta avvenuta la colonizzazione intestinale, che stimola la maturazione della mucosa e tutte le sue funzioni, tutto il Microbiota presente nel tubo digerente e' un delicato equilibrio tra specie benefiche e specie dannose:

SPECIE POTENZIALMENTE PERICOLOSE
EFFETTO PRO-INFIAMMATORIO

Bacteroides vulgatus, B. theta
Enterococcus faecalis
E. coli - enteroadherent / invasive
Klebsiella pneumoniae
Fusobacterium varium
Intestinal Helicobacter species

SPECIE AD AZIONE PROTETTIVA
EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO

Lactobacillus sp.
Bifidobacterium sp.
Non-pathogenic E. coli
Bacteroides thetaiotaomicron La flora SIMBIOTICA, ovvero quella non patogena la cui prevalenza sulla flora patogena determina EUBIOSI INTESTINALE, per garantire l'OMEOSTASI, ovvero il buon funzionamento dell'intestino, deve svolgere determinate funzioni metaboliche: Quindi: Per garantire l'OMEOSTASI, alla microflora intestinale buona sono associate molecole, i cosiddetti MAMPs [acronimo di Microbe associated molecular patterns] in grado di esprimere citochine per il controllo dell'infiammazione.
Di converso in caso di DISBIOSI alla microflora patogena sono associate molecole denominate PAMPs [acronimo di Pathogen associated molecular patterns] che vengono riconosciuti da recettori chiamati PRR, selezionati dalla evoluzione negli organismi viventi, in grado appunto di riconoscere un ampio spettro di motivi strutturali associati ai patogeni, indispensabili alla sopravvivenza di questi microorganismi.
I PAMP rappresentano i lipopolisaccaridi (LPS) sui batteri Gram (-) e gli acidi teicoici, che sono una componente importante nella parete dei batteri Gram (+).
Piu' precisamente i PRR riconoscono due classi di molecole/pattern molecolari:
1) i PAMPs Patterns Molecolari associati ai Patogeni, espressi da microbi patogeni;
2) i DAMPs Patterns Molecolari associati al Danno, espressi da cellule dell'ospite durante danno cellulare o morte cellulare e che segnalano una situazione di stress-cellulare endogena.
I PRR inoltre mediano l'inizializzazione della risposta immunitaria adattativa antigene-specifica e il rilascio di citochine infiammatorie.
Abbiamo i PRRs legati alle membrane, che includono i TLRs (Toll-like receptors) e i CLRs (C-type lectin receptors), e i PRRs citoplasmatici, che includono i NLRs (Nod-like receptors) e i RLRs (RIG-I-like receptors). Nella figura seguente vengono elencati i possibili PAMP attribuiti ai batteri Gram (+) e (-) I lipopolisaccaridi batterici (LPS), le endotossine presenti sulle membrane cellulari dei batteri gram-negativi, sono considerati la classe prototipale dei PAMP. Gli LPS sono specificamente riconosciuti da TLR4 (Tool-like receptor), un recettore del riconoscimento del sistema immunitario innato.
I TLR sono deputati al riconoscimento di una grande varieta' di molecole espresse dai germi patogeni ma non dalle cellule dell'organismo.
Nell'uomo esistono 11 TLR funzionanti (TLR 1, TLR 2, ecc.) e sono glicoproteine.
La struttura molecolare dei TLRs si vede nella figura sottostante ed essi possono interagire sia a livello della superficie cellulare sia a livello dei sistemi di trasduzione.
I Toll possono cooperare tra loro formando eterodimeri [un dimero e' una molecola formata dall'unione di due subunita' (dette monomeri) di identica natura chimica (omodimero) oppure di natura chimica differente (eterodimero)].
Per dar vita a un dimero, i monomeri devono essere uniti con un legame chimico forte (di solito covalente).
Formando un eterodimero i Toll amplificano il repertorio dei ligandi (es. TLR1+TLR2 oppure TLR2+TLR6).
In biochimica si definisce ligando (dal latino ligare, legare) una molecola in grado di legare una biomolecola e formare un complesso in grado di svolgere o indurre una funzione biologica. I TLR deputati al riconoscimento dei recettori, fanno parte, come detto precedentemente, dei Pattern recognition receptors (PRRs) di cui e' equipaggiato il nostro sistema immunitario per il riconoscimento di batteri e virus.
I PRR, come visto, si dividono in 4 famiglie:
   Toll-like receptors (TLR)
   Nucleotide oligomerisation receptors (NLR)
   C-type lectin receptors (CLR)
   RIG-1 like receptors (RLR)
Questi recettori sono strategicamente localizzati nella cellula, precisamente alla superficie come si e' visto, per riconoscere patogeni extracellulari come batteri o funghi, che una volta penetrati provocano la formazione di una vescicoletta di nome endosoma che si forma appunto quando la cellula fa entrare qualcosa al suo interno.
In pratica una particella esterna (per es. un antigene batterico) viene inglobata all'interno di un doppio strato fosfolipidico (quindi una vescicola) che prende il nome di endosoma o fagosoma.
Generalmente gli endosomi/fagosomi si fondono poi con i lisosomi [lisosoma (dal greco lysis, dissoluzione, e soma, corpo) e' una vescicola (organello) presente in numerose copie in cellule eucariotiche [eucariote = In biologia, organismo costituito da una o piu' cellule che, per definizione e in contrapposizione con quelle procariotiche, hanno un nucleo ben differenziato che contiene la maggior parte del DNA cellulare, racchiuso da un involucro poroso formato da due membrane e rappresenta il sistema digerente della cellula in quanto e' responsabile della degradazione e della digestione (distruzione) di molecole estranee e macromolecole ingerite dalla cellula] andando cosi' a formare i fagolisosomi, e gli enzimi proteolitici contenuti nel lisosoma agiscono, degradando, su cio' che era contenuto nell'endosoma proveniente dall'ambiente extracellulare.
Gli endosomi sono utilizzati dalla cellula per l'assunzione di nutrienti e fattori di crescita ed i virus utilizzano questo meccanismo cellulare per la penetrazione cellulare, avendo presente che essi endosomi assicurano al virus un supporto adeguato (es. specifico ambiente ionico e stato redox) per la progenie virale.
La principale funzione dei recettori toll-like e', come visto, quella di riconoscere i patogeni, ma essi possono essere interessati alla patogenesi della malattia, soprattutto quando la risposta innata sia inappropriata ed eccessiva; qualcosa del genere puo' contribuire alla genesi di alcune comuni malattie, come la sepsi grave, la meningite, l'aterosclerosi, la malattia cronica intestinale, le malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, il lupus eritematoso sistemico e l'epatite.
Chiarito che i recettori toll-like hanno, come ruolo primario, quello di riconoscere patogeni batterici, virali o fungini, che potrebbero essere deleteri per l'organismo ospite, ne deriva che mutazioni a carico dei recettori toll-like contribuiscono ad aumentare la suscettibilita' per alcune infezioni o per rendere piu' grave il decorso della malattia.
E' stato dimostrato che mutazioni rare dei recettori toll-like 4, contribuiscono a sviluppare infezioni meningococciche gravi.
Analogamente e' stato visto che la deficienza del recettore associato all'interleuchina 1 chinasi-4 (IRAK-4) e' stata diagnosticata in 28 pazienti con malattia invasiva, causata da batteri piogeni, principalmente lo Streptococcus pneumoniae e, in minor misura, lo Staphylococcus aureus.
Analogamente la deficienza di UNV-93B sembra conferire una predisposizione selettiva verso la meningo-encefalite, causata dal virus dell'herpes simplex.
In un individuo sano un'infezione di Helicobacter Pylori viene segnalata da numerosissimi PRRs come i TLRs, NLRs, RLRs e CLR DC-SIGN.
In caso di un loro malfunzionamento, questi recettori possono essere correlati alla carcinogenesi.
Quando l'infezione di Helicobacter Pylori si estende fino all'intestino essa porta ad infiammazione cronica, atrofia ed eventualmente displasia portando allo sviluppo del cancro.
Dal momento che tutti i tipi di PRRs giocano un ruolo nell'identificazione e nell'eradicazione del batterio, i loro agonisti specifici generano una forte risposta immunitaria in risposta al cancro e ad altre patologie PRRs correlate.
E' stato dimostrato che l'inibizione di TLR2 si correla alla soppressione dell'adenocarcinoma gastrico e ad un miglioramento dello stato di salute del paziente.
Vediamo sotto il meccanismo di invasione di un virus in una cellula e la conseguente evoluzione dovuta a questa invasione. I TLR 1,2,3,4,5,6 sono situati nella membrana cellulare o plasmatica dove riconoscono componenti di batteri (es. LPS).
I TLR 3,7,8,9 sono invece intracellulari situati nelle membrane di endosomi e lisosomi, dove essi legano all'acido nucleico del microbo, includente doppie o singole catene RNA (dsRNA, ssRNA) proveniente dall'RNA virale, DNA della cellula ospite.
Nelle figure successive alcune eloquenti e diverse esemplificazioni per far comprendere meglio quanto scritto. Dalla figura si vede che ogni TLR ha una sua specificita'. (Vedi sotto). In particolare, riporto direttamente da pubblicazioni scientifiche, quanto ho scritto piu' sopra:
   TLR1, 2, 4 and 6 recognise bacterial lipids
   TLR3, 7 and 8 recognise viral RNA
   TLR9 recognises bacterial DNA
   TLR5 and 10 recognise bacterial or parasite proteins
   TLR signalling initiates with the recruitment of adaptors proteins to their cytoplasmic tail.
There are two main adaptors: MYD88 and TRIF (osservare figure precedenti)
   TLR 1,2,4,5,6,7,8 and 9 use MYD88
   TLR 3 and 4 use TRIF
In addition, TLR1, 2, 4 and 6 need a second adaptor called TIRAP to recuit (che recluta) MYD88 and TLR4 needs TRAM to recruit TRIF. These adaptors recruit several proteins, such as kinases,which initiate different signalling cascades.
Three main pathways are activated by TLRs:
   MAP kinase pathway (ERK, p38 and JNK)
   NFkB pathway
   IRF pathway
TLR-mediated signalling pathways lead to the translocation of transcription factors, such as NFkB and IRFs in the nucleus, where they activate the transcription of several genes involved in the immune response which eventually result in the elimination of the pathogen.
The following are some of the elements induced upon TLR stimulation:
Pro-inflammatory cytokines such as IL-6, TNFa and IL-12
Anti-inflammatory cytokines such as IL-10
(These cytokines shape (provocano) the T-cell response)
Type I IFNs which are involved in anti-viral responses
Chemokines which attract other immune cells to the site of infection
Chemokine receptors which, for example, allow TLR-activated cells to migrate to lymph nodes
Anti-microbial molecules
Co-stimulatory molecules such as CD80/86 and CD40 which are involved in T-cell activation by antigen presenting cells
TLR signalling is also important for enhancing antigen uptake and presentation.
Despite the different TLRs having several signalling pathways in common they are nonetheless able to tune the quality, the intensity and the duration of each of these signalling cascades to generate an immune response specific for the pathogen they are sensing. Il legame con LPS scatena una risposta di tipo infiammatorio.
In breve: gli LPS, che sappiamo essere componenti della parete cellulare esterna dei batteri Gram (-), definiti endotossine ed ottenuti dalla lisi della cellula batterica, si legano nel plasma dell'individuo ospite con proteine specifiche, note come LPS-Binding Proteins (LBP).
Questo complesso macromolecolare LPS-LPB interagisce con i recettori CD 14 dei Monociti-Macrofagi (CD14 e' un componente recettoriale dell'immunita' innata che si trova in forma libera o legato alla membrana dei fagociti.
Il suo ruolo e' quello di presentare endotossine (come LPS) a TLR4, rendendo responsive cellule mancanti di CD14 ma esprimenti TLR4 a prodotti microbici ed attivando cosi' il processo infiammatorio, come nelle cellule endoteliali che esprimono TLR4), innescando la risposta immunitaria.
I TLR mediano segnali di attivazione aventi come bersaglio finale i geni che codificano per proteine recettoriali di presentazione dell'antigene e per citochine regolatrici della risposta immune.
In particolare gli LPS che come detto interagiscono con TLR4, lo fanno per la presenza del cofattore MD2.
IL coinvolgimento di tutte le proteine accessorie e' necessario perche' si abbia la trasduzione del segnale all'interno della cellula (TLR4 - LPS - MD2 - CD14).
I TLR riconoscono molti - tutti - i microbi e molti parassiti (non i vermi).
Il segnale porta all'attivazione di una particolare risposta 'pro-infiammatoria'. Le figure forniscono esaurienti delucidazioni su quanto detto. Questa sopra e' la rappresentazione grafica ai raggi X della struttura TLR4/MD2 in accoppiamento di LPS nel batterio Escherichia coli: LPS (verde) - TLR4 (giallo) - MD2 (arancio).
Associato al TLR4 c'e' un cofattore (MD2 appunto) che facilita la risposta ai lipopolisaccaridi.
La parte citoplasmatica dei TLR si lega con la proteina, adattarore generale, MyD88, che si lega anche ai membri delle proteine transmembrana, recettori dell'interleuchina-1 IL 1.
MYd88 e' la molecola adattatrice che innesca la cascata di trasduzione del segnale attivata dai membri della famiglia TLR/IL-1.
La proteina adattatore, contenente il dominio TIR (adattatore TIRAP), facilita il reclutamento e l'attivazione di diverse proteine chinasi, le quali a loro volta attivano diversi fattori trascrizionali. I TLR sono presenti anche sulla superficie delle cellule dendritiche, che agiscono come vere e proprie sentinelle preposte per avvertire immediatamente il SISTEMA IMMUNITARIO della presenza di elementi estranei attivandolo e indirizzandone il tipo di risposta. [ Le cellule dendritiche derivano dai Monociti, localizzate sull'epitelio della pelle, del tratto respiratorio e dell'intestino.
Dopo aver preso l'antigene per pinocitosi o fagocitosi attivano il rilascio di citochine e migrano verso i linfonodi per presentare l'antigene ai Linfociti T localizzati nella corteccia dei Linfonodi].
I TLR sono quindi la prima linea di difesa.
La stimolazione dei TLR da parte degli LPS si traduce in segnali che inducono nei Monociti-Macrofagi una serie di risposte immunitarie:
   - produzione di ossigeno nascente
   - attivazione della cascata del complemento
   - produzione di citochine (IL1 - IL6 - IL12 - TNFalfa-PAF)
   - attivazione di IFN
   - attivazione delle cellule NK.
Gli LPS hanno effetti diretti sui Monociti-Macrofagi e sui Linfociti B.
Nei Macrofagi inducono l'attivazione e quindi il potenziamento della fagocitosi e della chemiotassi, la citotossicita' con produzione di enzimi lisosomiali, la produzione di citochine.
Nei Linfociti B gli LPS agiscono inducendo la proliferazione clonale, la differenziazione in PLASMACELLULE mature, la produzione di Anticorpi.

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