Per introdurre questo argomento e' utile rammentare alcune nozioni di anatomia e fisiologia riguardanti l'INTESTINO con le sue Componenti, Funzioni, Attivita'.

Apparato digerente

In pratica l'apparato digerente e' formato da un lungo tubo che inizia con la bocca e termina con l'ano, come da figura.
Esso, grazie a questi organi svolge 6 processi: ingestione, secrezione, mescolamento, digestione, assorbimento, escrezione.
Ma complessivamente, oltre alle funzioni ingerente - digerente - assorbente - escretrice, ha altre significative funzioni:
- Detossificante - Fermentativa
- Metabolica (omeostasi)
- Endocrina
- Neurologica
- Immunologica
- Barriera/protezione
Ora, per introdurre il tema ZONULINA, occorre analizzare l'aspetto Barriera/protezione prendendo in considerazione la Mucosa intestinale di cui sotto vediamo l'immagine duodenale.

Mucosa intestinale duodenale

La mucosa ha una permeabilita' fisiologica selettiva in quanto:
1)Garantisce il passaggio di nutrienti, micronutrienti, ioni, acqua;
2) Crea una barriera fra due ambienti:
  a) Il lume intestinale
  b) Il compartimento sottoepiteliale della mucosa al punto di ostacolare il passaggio a macromolecole, batteri, lieviti, LPS (componente liposaccardico della membrana cellulare esterna dei batteri Gram negativi), antigeni.
Di fatto quindi la mucosa intestinale svolge fondamentalmente un ruolo di primo piano ovvero di BARRIERA tra l'organismo e l'ambiente esterno rappresentato da tutto cio' che l'individuo ingurgita attraverso la bocca.
Ed e' la compattezza delle cellule epiteliali della mucosa a garantire questo effetto barriera, cioe' la struttura aderente delle cosiddette 'tight junction' ovvero i 'complessi giunzionali serrati' che assicurano l'impermeabilita' della mucosa intestinale.
Chiarito che l'intestino regola il 'traffico' di molecole tra ambiente esterno e ospite attraverso la mucosa intestinale ulteriormente rappresentata nell'immagine successiva
con ben evidenti le cellule epiteliali che contornano i villi e che in un intestino normale si presentano ben compatte per garantire impermeabilita', l'unico modulatore fisiologico delle strette giunzioni intercellulari sopra specificate e quindi nella tolleranza/equilibrio della risposta immunitaria, pare essere la ZONULINA.
Questa proteina, scoperta nel 2000 e prodotta dai globuli bianchi, regola di fatto la funzione della barriera intestinale che e' la 'porta biologica' per:
a) L'infiammazione
b) Le malattie autoimmuni
c) Malattie neoplastiche
Quando in alcuni soggetti geneticamente predisposti si altera questa capacita' di effetto barriera si puo' attivare appunto una risposta autoimmune, infiammatoria e persino neoplastica.
Ecco quindi la necessita' di ripristinare le ottimali funzioni di barriera.
Infatti se non si provvede a ripristinare la barriera si genera un circolo vizioso che genera altra infiammazione e che a sua volta promuove ulteriore permeabilita' intestinale.
Tale condizione di solito richiede anni per svilupparsi ma come l'intestino o il tratto intestinale si danneggiano, le cellule perdono la capacita' di digerire il cibo a causa di una carenza enzimatica e questo nel tempo puo' portare a:
Malnutrizione - Infiammazione - Sovracrescita di funghi e batteri - Intolleranze alimentari ed un Sistema Immunitario iperattivo.
Cosi' un intestino integro senza 'buchi' nelle giunzioni strette intercellulari, consente l'assorbimento SOLO DI ALCUNE MOLECOLE DI DERIVAZIONE ALIMENTARE.
Ma se si manifesta la cosiddetta 'Leaky gut' che letteralmente significa 'intestino che gocciola', nel senso di un rubinetto che perde gocce causa le brecce intestinali allentate, attraverso queste, proteine dal forte potenziale antigenico, tossine e patogeni possono penetrare nell'organismo.

Una volta assorbite queste molecole, che hanno attraversato la mucosa intestinale, entrano in contatto con il sistema immunitario che staziona lungo il tratto digestivo.
Nel caso di molecole 'normali' (cioe' gia' note all'intestino), il nostro sistema immunitario le accetta e non si attiva.
In caso di intestino danneggiato, ovvero 'giunzioni strette non piu' serrate/Leaky gut' si ha il passaggio di molecole indesiderate e di germi in genere.
Tutto cio' porta ad una reazione delle nostre difese (produzione di anticorpi) che, se protratta nel tempo, causa manifestazioni sia acute (es. reazioni allergiche) che croniche (es. MICI o malattie infiammatorie croniche, morbo di CROHN, Colite ulcerosa, fegato grasso, ecc.).
I due principali fattori scatenanti della Zonulina sono:
1) Il glutine
2) I batteri nel Piccolo intestino, con disturbi riconducibili alle tipiche reazioni immunitarie, come ad esempio appunto le INTOLLERANZE ALIMENTARI E LE ALLERGIE ALIMENTARI.
Quindi una SIBO (crescita eccessiva di batteri nel Piccolo intestino) non curata, una sovracrescita di Candida, la presenza di Parassiti, Farmaci, lo Stress, ecc. possono costituire una minaccia in grado di alterare la permeabilita' intestinale.
Nelle persone sensibili geneticamente il glutine puo' indurre le cellule intestinali a rilasciare ZONULINA.
Il meccanismo del rilascio viene evidenziato nella figura sottostante nella quale la Zonulina, proteina rilasciata dai Globuli Bianchi, legandosi ai recettori per le chemochine, le CXCR3 presenti sulla superficie degli Enterociti, provoca l'apertura delle giunzioni serrate.
Da cio' si desume che la Gliadina del Glutine aumenta la permeabilita' intestinale solo nei soggetti che possiedono i polimorfismi genetici per le HLA-DQ8 e HLA-DQ2.
Questi soggetti se hanno ereditato questi polimorfismi genetici tendono a produrre molta ZONULINA ogni volta che ingeriscono cibi ricchi di Glutine (pane - pasta - pizza - birra - ecc.).
Prima di trattare della Gliadina e del Glutine occorre soffermarsi sui TLR-2.
I TLR [Toll-Like Receptor] sono una famiglia di recettori che fanno parte dei cosiddetti 'recettori che riconoscono profili molecolari' [PRR - Pattern Recognition Receptors], una classe di recettori in grado di riconoscere determinate strutture tipiche di patogeni e microbi, implicati nella difesa dell'organismo, in particolare, dell'immunita' innata di cui si dira' in altro paragrafo.
L'uomo ha 10 TLR numerati da 1 a 10 e sono tutti delle glicoproteine deputate a riconoscere molecole espresse dai patogeni ma NON le cellule dell'organismo.
In base ai diversi numeri loro attribuiti, riconoscono differenti molecole.
I batteri non buoni con pareti cellulari ricche di peptoglicano e poveri di muramil-dipeptide, provocano una forte attivazione delle TRL-2 del sistema immunitario innato, producendo molte chemochine (particolare classe di citochine che provvedono al reclutamento/chemiotassi dei leucociti nei siti di flogosi.
Le citochine a loro volta sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete in risposta ad uno stimolo e sono in grado di modificare il comportamento di altre cellule inducendo attivita' quali crescita, differenziazione e apoptosi ovvero morte cellulare programmata) che stimolano gli enterociti a produrre Zonulina con il solito effetto di allargare le maglie della mucosa intestinale.
Occorre annotare che i batteri buoni possiedono pareti cellulari si' ricche di peptoglicani che attivano i TLR dei Globuli Bianchi, ma nel contempo sono ricche di muramil-dipeptide che, legandosi a un altro recettore dei Globuli Bianchi, le NOD2, disattiva il segnale delle TLR-2 inibendo la infiammazione e la produzione di chemochine.
La flora buona dei Probiotici, ampiamente trattati in apposito paragrafo, migliora la permeabilita' della mucosa perche' attiva le NOD2 delle cellule del PANETH [cellule situate nella mucosa dell'intestino Tenue la cui funzione e' quella di produrre enzimi come il LISOZIMA (che ha funzione battericida) e la Fosfolipasi A (che ha funzione lipolitica) ed enzimi antimicrobici detti anche 'defensine'.
La Leaky Gut Syndrome o sindrome dell'intestino irritato/gocciolante e' ormai un problema diffuso dovuto al nostro tipo di alimentazione causa l'inquinamento alimentare che incrementa i disturbi digestivi.
La Dieta Mediterranea e' sicuramente la piu' idonea per mantenere una buona funzionalita' intestinale e gli Omega 3 contemplati in tale dieta pare abbiano la capacita', unitamente a Probiotici mirati, di ripristinare l'integrita' della mucosa e ridurre l'infiammazione locale nell'intestino.
Mentre Grassi e Carboidrati (Zuccheri) sono tra i piu' accreditati disturbatori dell'intestino.
Anche l'uso eccessivo di Inibitori di Pompa Protonica (cioe' gli antiacidi dello stomaco), rendendo piu' basico lo stomaco, fa si che superino la digestione, che avviene nello stomaco, degli alimenti meno degradati causa un indebolimento della preventiva difesa affidata alla acidita' del succo gastrico.
Lo Stress invece determina una riduzione del flusso sanguigno nella mucosa, cosa che altera anch'essa le funzioni di barriera.
Tornando alla Gliadina ed al Glutine occorre osservare che il Glutine e' una sostanza lipoproteica che si origina dall'unione, in presenza di acqua, di due tipi di proteine: la Gliadina e la Glutenina, presenti principalmente nell'endosperma della cariosside dei cereali quali frumento, farro, segale, kamut e orzo e qui sotto rappresentata.
In soluzione acquosa si formano legami intramolecolari tra le Gliadine e le Glutenine che portano alla formazione di un reticolo proteico tridimensionale.
Questo conferisce coesivita', elasticita' e resistenza.
Nella rete rimangono intrappolati i granuli di amido e i gas della fermentazione.
Esplicative le figure successive.
Ora avviene che il peptide Gliadina, presente appunto nel Glutine, viene assorbito nella Lamina Propria (che e' un sottile strato di tessuto connettivo lasso che si trova sotto l'epitelio e insieme all'epitelio costituisce la mucosa), dove viene deamidato dalla Transglutaminasi tissutale.
La Transglutaminsi e' un enzima che viene attivato dalla Trombina formando legami (covalenti) tra le molecole di Fibrina.
Nell'organismo umano si riscontrano 8 diverse Transglutaminsi, le cui funzioni vanno dalla coagulazione del sangue alla costruzione di capelli e pelle.
Tale enzima e' comunque presente anche nell'intestino.
Qui i frammenti di Glutine, che hanno resistito alla digestione enzimatica delle proteasi intestinali, pancreatica e gastrica, entrano in contatto con la Transglutaminasi tissutale, espressa dall'intestino Tenue che interagisce con la Gliadina catalizzando una reazione di deamidazione a carico dell'aminoacido glutammina, di cui e' ricca la Gliadina, che consiste nel sostituire una molecola di glutammina con una di acido glutammico.
I peptidi cosi' generati si legano in modo specifico alle cellule presentanti l'antigene (APC), cioe' si creano dei potenti epitopi immunostimolanti (determinanti antigenici che legano anticorpi cioe' sono piccole parti di antigene che legano l'anticorpo specifico), che vengono mostrati sulle cellule presentanti l'antigene mediante il complesso HLA-DQ2 (human leukocyte antigen, HLA) o HLA-DQ8.
In conseguenza a cio' si attiva la risposta dei Linfociti T CD4+, con la produzione di citochine per i Linfociti T helper di tipo 1 (Th1) - interferone gamma (IFN)-y - che a loro volta inducono il rilascio e l'attivazione delle Metalloproteinasi di matrice (MMP) da parte dei miofibroblasti. Le conseguenze finali di questo processo sono modificazioni della struttura della mucosa e atrofia dei villi (vedi figura).
Inoltre vengono prodotte anche citochine per i Linfociti T helper di tipo 2 (Th2) che guidano la produzione di auto-anticorpi per il Glutine e per la TG2 che non riconoscono come 'self' i peptidi deamidati ed attaccano i villi intestinali rendendo l'assorbimento dei nutrienti da parte dei villi piu' difficoltoso o addirittura nullo Altre citochine quali l'Interleuchina IL-18, l'INF-alfa o l'IL-21 sembrano svolgere un ruolo nel mantenimento della risposta Th1.
E' l'aumento dell'infiltrato linfocitario a livello intraepiteliale che, esercitando attivita' citolitica, conduce alla distruzione dell'epitelio e della mucosa intestinale.
In pratica l'organismo produce anticorpi contro il Glutine ma anche autoanticorpi contro la tTG (Transglutaminasi tissutale) con la conseguente alterazione tissutale.
Vedi foto sotto.

Una riassunzione grafica sufficientemente esplicativa di quanto detto e' desumibile dalla figura sottostante.
L'argomento, che si riaggancia alla Celiachia, verra' trattato piu' doviziosamente in altro paragrafo.
In definitiva la zonulina e' misurabile nel siero del soggetto attraverso un semplice prelievo di sangue e i cui alti livelli stanno a denotare una aumentata permeabilita' dell'intestino con disturbi intestinali riconducibili alle tipiche reazioni immunitarie come ad esempio intolleranze e allergie alimentari.
L'esame puo' assumere significato ai fini della sua determinazione in caso di:
*  irregolarita' della funzione digerente
*  stanchezze ricorrenti
*  difficolta' alla concentrazione/insonnia
*  dolori muscolo-scheletrici
*  patologie cutanee di varia natura
*  stati infiammatori ricorrenti
I 5 test che compongono il Check Intestinale e che forniscono indicazioni/alterazioni dell'apparato gastroenterico sono:
1) Sangue Occulto nelle feci
2) Esame Feci per potere digestivo e triptico
3) Disbiosi Test per il dosaggio di due sostanze, lo Scatolo e l'Indicano, in caso di eccessiva presenza nelle urine, che evidenzia lo stato di eventuale alterazione della flora batterica intestinale sia nel numero che nella composizione (disbiosi).
4) Zonulina
5) Lattoferrina fecale sostanza prodotta dai granulociti neutrofili in grado di esprimere il grado di infiammazione presente nell'apparato digerente relativa a molteplici condizioni fisiopatologiche.
Al Check-up intestinale e' possibile aggiungere quale approfondimento il Check Gastroenterico composto da 4 test:
PEP Test, Ricerca Helicobacter P. nelle feci, Elastasi e Calprotectina fecale.
6) PEP Test: questo test misura la presenza di Pepsina nella saliva.
La Pepsina e' una sostanza presente solo nella secrezione gastrica, quindi la presenza a livello salivare indica un cattivo funzionamento della valvola che isola il contenuto gastrico dall'esofago. (Reflusso gastro-esofageo)
7) Ricerca Helicobacter Pilory nelle feci: questo test permette di diagnosticare la gastrite da Helicobacter.
8) Elastasi: L'Elastasi e' un enzima prodotto dal pancreas.
Ha la facolta' di transitare nell'intestino senza subire alterazioni. Il suo dosaggio fecale, se ridotto, permette di diagnosticare gli stati di Pancreatite cronica.
9) Calprotectina: Il dosaggio fecale della Calprotectina evidenzia lo stato infiammatorio dell'intestino (diagnosticando le M.I.C.I. malattie infiammatorie croniche intestinali: patologie croniche reumatiche quali colite ulcerosa, morbo di Crohn, ecc.).

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